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Scoperto un nuovo meccanismo di controllo del metabolismo cellulare

La molecolamTOR, definitaproteina“maestra”della vita, inibisce il processo di “autofagìa” delle cellule. Tale processo, che si attiva in caso di carenza di nutrienti per la cellula,acquisisce un ruolo negativo all’interno delle cellule tumorali che ricorrerebbero a tale sistema per sfuggire alle aggressioni della chemioterapia o dei nuovi farmaci biologici.

Grazie alla scoperta di un pool di ricercatori dell’Università Roma Tor Vergata e Fondazione Santa Lucia, finanziata da AIRC, Telethone FISM, sarà consentita la messa a punto di nuove strategie farmacologiche in grado di controllare le scelte metaboliche e dunque il processo di autofagìadelle nostre cellule in diverse patologie.Lo studio è stato appena pubblicato sulla prestigiosa rivista “Nature Cell Biology”.In uno studio finanziato da AIRC – Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro,  Telethon e dalla FISM -Fondazione Italiana Sclerosi Multipla,appena pubblicato sulla rivista internazionale “Nature Cell Biology”, il gruppo di ricerca condotto dal prof. Francesco Cecconi del Dipartimento di Biologia dell’Università di Roma Tor Vergata e dell’IRCCS Fondazione Santa Lucia, porta alla luce un meccanismo fondamentale nel controllo del metabolismo di ogni nostra cellula. Conoscere in dettaglio il modo in cui le cellule utilizzano i nutrienti e mobilizzano le loro risorse energetiche è di grande importanza in oncologia e nella lotta contro molte altre malattie (neurodegenerazioni, distrofie muscolari congenite, autoimmunità, oltre naturalmente alle malattie metaboliche, quali l’obesità o le malattie da accumulo lisosomiale).

Le cellule tumorali, infatti, crescono velocemente utilizzando meccanismi alternativi per produrre energia e prediligendo il riciclaggio dei propri componenti anziché lo sfruttamento delle risorse esterne. Esse mettono in pratica quindi un attento piano di “risparmio energetico” per riprodursi a lungo, reagire alla risposta del nostro sistema immunitario ed invadere i nostri tessuti. Questo processo prende il nome di “autofagìa” (dal greco autòsfagèin, mangio me stesso). Con lo stesso sistema, si pensa che spesso le cellule tumorali sfuggano alle aggressioni della chemioterapia o dei nuovi farmaci biologici. I neuroni e le cellule muscolari, invece, ricorrono alla stessa attività metabolica “alternativa” per “ripulirsi” da sostanze tossiche o da organuli difettosi e, quando il meccanismo di ripulitura si inceppa, vanno incontro a degenerazione, come avviene ad esempio nel morbo di Parkinson o nella distrofia di Bethlem. L’autofagìapuò avere, dunque, per la salute umana ruoli negativi, nei tumori, oppure positivi, nelle malattie degenerative, a seconda delle circostanze.Una molecola chiave nella regolazione metabolica di tutte le nostre cellule è la grande proteina mTOR, ossia il principale regolatore di come e quando le cellule producono altre proteine. mTOR integra infatti tutte le comunicazioni che provengono dai nutrienti e dai fattori di crescita, e funge da punto di connessione fra i segnali cellulari per controllare crescita, metabolismo, e persino longevità nelle cellule sane.

La giovanissima d.ssa Francesca Nazio e i ricercatori diretti dal prof. Cecconi hanno scoperto che mTOR – definita pochi mesi fa il gene “master” (maestro) della vita (Cell 2012, 149:955)–quando la cellula è in buona salute e i nutrienti a sua disposizione abbondano,bloccaogni attività di risparmio energetico nella cellula mediante la specifica regolazione biochimica della proteina Ambra1, limitando, in sostanza, il ricorso della cellula stessa a vie metaboliche alternative. Se invece la cellula è sottoposta a stress e i nutrienti scarseggiano,questo blocco è rimosso, mTOR smette di funzionare e Ambra1 si attiva sostenendo così l’autofagìa come sistema di riequilibrio energetico. I ricercatori hanno anche scoperto come Ambra1 regoli l’autofagia: Ambra1 modifica la proteina ULK1, stabilizzandola, affinchéstimoli e mantenga il processo autofagico in funzione.

Questo meccanismo è di grande importanza perché è difficile modulare i davvero pochi bersagli molecolari di mTOR, sinora identificati nella cellula (la stessa ULK1, TFEB e ATG13),per controllare il metabolismo cellullare.

Si può prevedere, quindi, che questa scoperta consenta la messa a punto di nuove strategie farmacologiche mirate a modulare Ambra1 e mTOR, e capaci di controllare le scelte metaboliche delle nostre cellule in numerose condizioni patologiche, anche molto diverse fra loro.

Rivista: Nature Cell Biology

Titolooriginale: mTOR inhibits autophagy by controlling ULK1ubiquitylation, self-association and function through AMBRA1 and TRAF6

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