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Genzyme: nuovi dati positivi da due Studi di Fase 3 per la Malattia di Gaucher

Cambridge, MA (USA) – , società del Gruppo Sanofi, ha annunciato i nuovi dati positivi emersi dagli studi di Fase 3 ENGAGE ed ENCORE su eliglustat tartrato, la terapia sperimentale orale per il trattamento della Malattia di Gaucher di tipo 1.

I risultati dello studio ENGAGE sono stati presentati al 9th Annual Lysosomal Disease Network WORLD Symposium tenutosi ad Orlando, Florida. Contemporaneamente, Genzyme ha pubblicato anche i risultati topline di ENCORE, il  secondo studio di Fase 3. Entrambi gli studi hanno raggiunto gli endpoint primari di efficacia sui quali si baserà il dossier registrativo di Genzyme per eliglustat tartrato.

L’azienda sta sviluppando eliglustat tartrato, una capsula da assumere oralmente, per mettere a disposizione un’alternativa terapeutica in formulazione più comoda per i pazienti affetti da Malattia di Gaucher di tipo 1 ed una gamma più ampia di trattamenti tra i quali i medici specialisti possano scegliere. Il programma di sviluppo clinico di Genzyme per eliglustat tartrato rappresenta il programma clinico più ampio mai effettuato su questa patologia  con approssimativamente 400 pazienti trattati in 30 paesi.

“I dati presentati a questo simposio mondiale rafforzano la nostra convinzione che eliglustat tartrato  possa diventare un’importante opzione terapeutica in formulazione orale a disposizione dei pazienti con malattia di Gaucher”, ha affermato Rogerio Vivaldi, MD, Head of Rare Diseases Genzyme. “Il potenziale rappresentato da questa terapia è entusiasmante e ci dà ulteriore stimolo a sostenere il consistente programma di sviluppo che  porterà eliglustat tartrato all’immissione sul mercato” .

ENGAGE, Risultati dello studio

Nello studio clinico ENGAGE di fase 3 disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di eliglustat tartrato nel trattamento di 40  pazienti naive con la malattia di Gaucher di tipo 1, dopo un periodo di nove mesi sono stati osservati miglioramenti di tutti gli endpoint di efficacia primari e secondari. I risultati sono stati riportati al WORLD Symposium da Pramod Mistry, MD, PhD, FRCP, Professore di Pediatra e Medicina Interna alla Scuola di Medicina dell’Università di Yale, uno degli Sperimentatori  dello studio.

Lo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, ha come endpoint primario d’efficacia il miglioramento della dimensione della milza nei pazienti trattati con eliglustat tartrato. I pazienti sono stati stratificati in base al volume della milza. Lo studio, al termine di un periodo di nove mesi, ha dimostrato un  miglioramento statisticamente significativo del volume della milza nei singoli pazienti trattati con eliglustat tartrato, rispetto al trattamento con placebo.

In confronto al basale, nei pazienti trattati con eliglustat tartrato il volume splenico è diminuito in media del 28% mentre si è registrato un aumento medio del 2% nei pazienti trattati con placebo, con una differenza in valori assoluti del 30% (p <0,0001).

Endpoint secondari raggiunti:

  • Incremento del livello delle piastrine del sangue rispetto al basale con una differenza assoluta del 41% rispetto al placebo (P<0,0001)
  • Livelli di emoglobina superiori rispetto al basale con una differenza assoluta di 1,2 g/dL rispetto al placebo (P<0,0006)
  • Diminuzione del volume del fegato rispetto al basale, con  una differenza assoluta del 7% rispetto al placebo (P<0,0072)

Tra gli endpoint terziari:

  • Nei pazienti inseriti nel braccio di trattamento con eliglustat tartrato, rispetto al placebo, è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo nella densità minerale ossea, così come tutti gli altri marker della patologia ossea hanno mostrato una tendenza al miglioramento. Nello studio non sono stati riportati  eventi avversi gravi in entrambi i gruppi di trattamento. Tutti gli eventi avversi riportati sono stati di lieve o moderata entità, ed i più comuni sono stati artralgia, mal di testa e diarrea. Un paziente ha interrotto lo studio per motivi non riconducibili al trattamento. Al termine dei nove mesi, i pazienti trattati con placebo sono stati messi in terapia con  eliglustat tartrato.

ENCORE, Risultati dello studio:

Anche ENCORE, il secondo studio di fase 3 del programma di sviluppo di eliglustat tartrato, ha raggiunto i suoi endpoint primari di efficacia.

ENCORE è uno studio multinazionale, randomizzato, controllato, in aperto, progettato per confrontare la non inferiorità di eliglustat tartrato verso imiglucerasi per infusione. In questo studio, sono stati arruolati e randomizzati (2:1) a ricevere eliglustat tartrato o imiglucerasi per infusione per un anno 160 pazienti adulti con malattia di Gaucher di tipo 1 già trattati in precedenza per almeno tre anni con terapia enzimatica sostitutiva e che avevano raggiunto i loro obiettivi terapeutici.

L’endpoint primario di efficacia sulla stabilità era un endpoint composito basato su criteri pre-determinati di cambiamento per ciascuno dei seguenti parametri: volume splenico, livelli di emoglobina, conta piastrinica e volume del fegato. Per raggiungere l’endpoint di stabilità, i pazienti dovevano mantenere stabili tutti e quattro i parametri. Eliglustat tartrato ha raggiunto i criteri predefiniti di non inferiorità rispetto all’infusione di imiglucerasi, con la maggior parte dei pazienti afferenti ad entrambi i gruppi rimasti stabili un anno dopo la randomizzazione (84% dei pazienti trattati con eliglustat tartrato e 94% dei pazienti trattati con imiglucerasi per infusione).

In un’ulteriore analisi, prevista dal protocollo, sull’efficacia in termini di percentuale del cambiamento del volume della milza rispetto al basale, è stata osservata la variazione media di -6% nel campione trattato con eliglustat tartrato, rispetto al -3% del campione in trattamento con imiglucerasi per infusione. Anche questa analisi ha raggiunto i criteri di non inferiorità.

Con riferimento agli endpoint secondari, dopo un anno quasi tutti i pazienti in trattamento con eliglustat tartrato hanno soddisfatto il criterio di stabilità per le componenti individuali dell’endpoint composito:

  • Il 94% dei pazienti ha soddisfatto i criteri di stabilità per quanto riguarda il volume splenico
  • Il 95% dei pazienti ha soddisfatto i criteri di stabilità per quanto riguarda i livelli di emoglobina
  • Il 93% dei pazienti ha soddisfatto i criteri di stabilità per quanto riguarda i livelli di piastrine nel sangue
  • Il 96% dei pazienti ha soddisfatto i criteri di stabilità per quanto riguarda il volume del fegato

Al momento del reclutamento nello studio, la maggior parte dei pazienti presentava un livello normale di densità minerale ossea, per femore e colonna lombare. Questi parametri sono stati mantenuti oltre 12 mesi successivamente al periodo dello studio.

Nello studio ENCORE il 2% (n=2) dei pazienti trattati con eliglustat tartrato e il 2% (n=1) dei pazienti trattati con imiglucerasi per infusione hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso. Nel corso dell’anno, sono stati osservati 4 eventi avversi nel gruppo di pazienti trattati con eliglustat tartrato con un’incidenza ≥ 10% rispetto a imiglucerasi per infusione: stanchezza (14% incidenza complessiva), mal di testa (13% incidenza complessiva), nausea (12% incidenza complessiva) e dolore addominale superiore (10% incidenza complessiva). La maggioranza degli eventi avversi (AEs) è stata di entità lieve o moderata per entrambi i gruppi. Nello studio non si sono verificati eventi avversi gravi correlabili al trattamento.

“La conferma dei dati di sicurezza ed efficacia di eliglustat tartrato ottenuta con gli studi di fase 3, condotti su pazienti affetti da Malattia di Gaucher di tipo 1 mai trattati o precedentemente trattati con terapia enzimatica sostitutiva, rappresenta una tappa fondamentale per le prospettive terapeutiche di questa malattia rara. Appare, infatti, sempre più vicina l’alternativa di un trattamento orale alla terapia sostitutiva endovenosa da effettuare sistematicamente ogni 14 giorni. I vantaggi di una terapia orale sono innegabili, spaziando da un più ampio accesso al trattamento ad un miglioramento della qualità di vita dei soggetti affetti. “ commenta la Dr.ssa. Silvia Linari, Dirigente del Centro di riferimento Regionale per le Coagulopatie dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi.

“La partecipazione dei Centri di Firenze ed Udine allo studio ENCORE, ha dato la possibilità a 4 pazienti italiani di intraprendere il trattamento orale e di essere parte del gruppo di soggetti arruolati nel mondo negli studi di fase 3, necessari per rendere disponibile la terapia con eliglustat per la malattia di Gaucher di tipo 1.”

I risultati dello studio ENCORE sono attesi nella seconda parte dell’anno per la presentazione in occasione di un congresso medico.

Informazioni sulla malattia di Gaucher

La malattia di Gaucher è una condizione ereditaria che colpisce meno di 10.000 persone in tutto il mondo. I pazienti affetti dalla malattia di Gaucher non possiedono quantità sufficienti di un enzima, la beta-glucosidasi acida (glucocerebrosidasi), preposto a scindere una specifica molecola di natura lipidica. Di conseguenza, le cellule sovraccariche di lipidi (denominate cellule di Gaucher) si accumulano in diverse parti dell’organismo, principalmente nella milza, nel fegato e nel midollo osseo. L’accumulo delle cellule di Gaucher può provocare ingrossamento di milza e fegato, anemia, sanguinamento eccessivo e facilità alle escoriazioni, malattia ossea e numerosi altri segni e sintomi. La forma più diffusa della malattia di Gaucher il tipo 1, solitamente non colpisce il sistema nervoso centrale.

Informazioni su eliglustat tartrato

Eliglustat tartrato è un nuovo analogo della glucosilceramide che, somministrato per via orale, inibisce parzialmente l’enzima glucosilceramide sintasi, riducendo quindi la produzione della glucosilceramide stessa. La glucosilceramide è la sostanza che si accumula nelle cellule e nei tessuti dei pazienti affetti da malattia di Gaucher. Negli studi preclinici la molecola, sviluppata insieme a James A. Shayman, M.D. della University of Michigan, si è dimostrata altamente efficace e selettiva. Grazie ad un meccanismo d’azione non dipendente da uno specifico genotipo, eliglustat tartrato può rappresentare una potenzialità terapeutica per tutti i pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1. L’avvio degli studi di fase 2 e 3 di eliglustat tartrato sulla malattia di Gaucher fa seguito al completamento di un vasto studio di ricerca preclinica e al programma di fase 1.

Importanti informazioni di sicurezza relative a imiglucerasi per infusione

Imiglucerasi per infusione è indicata per la terapia enzimatica sostitutiva nei pazienti pediatrici ed adulti con diagnosi confermata di Malattia di Gaucher di tipo 1 che si trovino in una o più delle seguenti condizioni: anemia, trombocitopenia, malattia ossea, epatosplenomegalia, coinvolgimento polmonare. All’incirca il 15% dei pazienti trattati con imiglucerasi per infusione ha sviluppato anticorpi IgG, con un conseguente maggiore rischio di reazioni di ipersensibilità. Pertanto si suggeriscono controlli periodici; è inoltre necessario prestare particolare attenzione ai pazienti cha abbiano sviluppato la presenza di anticorpi o che hanno presentato precedentemente sintomi di ipersensibilità. Nel 6,6% dei pazienti si sono manifestati sintomi suggestivi di ipersensibilità quali reazioni anafilattoidi, prurito, rossore, orticaria, angioedema, senso di costrizione toracica, dispnea, tosse, cianosi e ipotensione. In meno del 15% dei pazienti sono state segnalate reazioni correlate alla somministrazione di imiglucerasi per infusione. Ciascuno degli eventi illustrati di seguito si è verificato in meno del 2% della popolazione totale dei pazienti. Tra gli eventi avversi osservati si segnalano nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, rash, spossatezza, cefalea, febbre, capogiri, brividi, lombalgia e tachicardia. Eventi avversi associati alla somministrazione includono fastidio, prurito, bruciore, gonfiore o ascesso sterile nel sito dell’iniezione endovenosa. Per ulteriori informazioni è possibile visitare il sito www.genzyme.com.

 

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